Por Melody Petersen | Los Angeles Times | Maio 29, 2016
Há mais de uma década, pesquisadores da Gilead Sciences acreditavam ter feito uma descoberta revolucionária: uma nova versão do principal produto da empresa. HIV Medicamento menos tóxico para os rins e ossos.
Os ensaios clínicos do novo composto em pacientes HIV positivos em Los Angeles e em várias outras cidades pareceram corroborar o otimismo. Os pacientes precisaram de apenas uma fração da dose, reduzindo significativamente a probabilidade de efeitos colaterais perigosos.
Mas em 2004, justamente quando a empresa de biotecnologia de Foster City se preparava para uma segunda e maior rodada de estudos com pacientes, os executivos da Gilead interromperam a pesquisa. Os resultados dos primeiros estudos com pacientes permaneceriam inéditos por anos, enquanto o medicamento original – o tenofovir – se tornava um dos remédios mais prescritos no mundo para o HIV, com vendas anuais de US$ 11 bilhões.
Mais de seis anos depois, em 2010, a Gilead reiniciou esses testes. A nova versão do medicamento, que a empresa afirma ser mais segura, foi aprovada em novembro sob a marca Genvoya.
As decisões dos executivos tendem a prolongar o domínio da Gilead no mercado global de medicamentos para o HIV por muitos anos. Analistas projetam que a empresa arrecadará dezenas de bilhões de dólares em vendas que, de outra forma, teriam desaparecido com a expiração da patente do tenofovir em 2018.
Isso agradou aos investidores da empresa. Mas gerou críticas entre pacientes e cuidadores, e motivou um processo judicial. Os críticos acreditam que a nova forma do medicamento, menos nociva, poderia ter sido desenvolvida antes – e não foi porque a empresa queria estender seus lucros protegidos por patente.
Atualmente, o tenofovir é utilizado por mais de 627,000 americanos, ou cerca de 80% das pessoas em tratamento para o HIV, e por mais 9 milhões de pessoas em todo o mundo.
Olhando para trás, Tim Horn, do Treatment Action Group, que defende os pacientes com AIDS, disse: "Essa foi uma década de toxicidade renal e óssea potencialmente evitável."
Horn afirmou que a decisão da Gilead de retomar os testes clínicos quando a patente do medicamento original estava perto de expirar "sugere que isso tem muito mais a ver com domínio de mercado do que com recursos limitados para pesquisa e desenvolvimento".
Executivos da Gilead afirmam que a expiração da patente do medicamento não teve nada a ver com a decisão de interromper os testes em 2004.
“É simplista olhar para trás e dizer: ‘Bem, o TAF é uma versão mais segura, então por que vocês não o desenvolveram antes?’”, disse Norbert Bischofberger, diretor científico da empresa, usando a abreviação do novo medicamento.
Bischofberger afirmou que a Gilead interrompeu o projeto para redirecionar os recursos para a busca de outro tipo de medicamento contra o HIV, conhecido como inibidor da integrase. A empresa retomou a pesquisa anos depois, segundo ele, após constatar a necessidade de um medicamento menos tóxico para pacientes idosos com HIV, que são mais suscetíveis a problemas renais e ósseos.
“Foi então que dissemos: 'Vamos revisitar o TAF'”, disse Bischofberger.
Protegendo os preços
Com bilhões de dólares em receita em jogo, as empresas farmacêuticas têm grande motivação para manter suas marcas de sucesso protegidas por patentes, o que impede que medicamentos genéricos inundem o mercado e reduzam os preços.
Uma patente permite que uma empresa venda um medicamento com exclusividade por 20 anos, dando-lhe tempo para recuperar o custo da descoberta e obter lucro. Ao modificar a fórmula de um medicamento, combiná-lo com outros ou até mesmo alterar seu dispensador, uma empresa pode solicitar patentes adicionais e estender o período em que pode cobrar preços premium.
Pouco antes da expiração da patente do Prilosec, medicamento de grande sucesso da AstraZeneca, por exemplo, a empresa ajustou a fórmula para criar o Nexium. A empresa afirmou que o Nexium era mais eficaz no tratamento de complicações da azia crônica, embora essa afirmação seja contestada por alguns críticos. Outras empresas criaram fórmulas de ação prolongada ou de liberação controlada, como o sonífero Ambien CR.
Mas os altos preços dos medicamentos de marca têm colocado as empresas farmacêuticas sob intenso escrutínio nos últimos anos, e o Congresso realizou audiências para investigar o assunto. Os gastos com medicamentos nos EUA, com base nos preços de fatura para as farmácias, aumentaram 12% no ano passado, de acordo com a IMS Health, que vende dados para o setor.
A Gilead é hoje uma das empresas farmacêuticas mais importantes do mundo, em grande parte devido ao seu sucesso em tornar o tenofovir um pilar do tratamento do HIV. Um ano de tratamento com os medicamentos da Gilead para o HIV custa cerca de US$ 30,000, sendo a maior parte paga por planos de saúde ou pelo governo.
O medicamento agora faz parte de cinco dos seis principais esquemas de tratamento para o HIV recomendados por um painel nacional para combater o vírus da imunodeficiência humana. A Organização Mundial da Saúde o considera um dos medicamentos essenciais em todo o mundo.
Analistas de Wall Street previam que as vendas do medicamento para HIV da empresa começariam a cair em 2018, quando a patente do medicamento original expiraria. Mas essa previsão mudou com a chegada do novo comprimido da Gilead, o Genvoya – uma combinação de TAF e outros três medicamentos.
Os compostos presentes no Genvoya são protegidos por múltiplas patentes, sendo que a última delas expira em 2032 – mais de 40 anos após a invenção do tenofovir.
James Krellenstein, do ACT UP, um grupo ativista em defesa de pacientes com AIDS, acredita que a empresa atrasou o desenvolvimento de uma versão menos tóxica do tenofovir para aumentar seus lucros. "Acho isso um comportamento extremamente antiético", disse ele.
No início deste ano, a AIDS Healthcare Foundation, com sede em Los Angeles, que administra clínicas e farmácias para pacientes com AIDS, processou a Gilead, alegando que a empresa atrasou a forma menos tóxica do tenofovir para manipular o sistema de patentes e manter os preços artificialmente altos.
A fundação, que compra medicamentos à base de tenofovir para muitos de seus 600,000 mil pacientes em todo o mundo, classificou as ações da Gilead como "uma manobra calculada e anticoncorrencial" com o objetivo de impedir a entrada de genéricos mais baratos no mercado. Ela está pedindo ao tribunal que anule as patentes do novo medicamento para que outras empresas possam vendê-lo por um preço menor.
A Gilead nega as alegações do processo. Em termos contundentes contidos em uma recente petição judicial, os advogados da empresa afirmaram que a Gilead “não tinha a obrigação de desenvolver, testar, buscar aprovação ou lançar seu novo produto em qualquer cronograma específico”.
Construindo uma potência
O tenofovir foi descoberto na década de 1980 por cientistas europeus. A Gilead, então uma pequena empresa de biotecnologia, comprou os direitos de comercialização e, em 1997, trabalhou com médicos da Universidade da Califórnia em São Francisco para demonstrar que ele combatia o HIV bloqueando uma enzima necessária para a multiplicação do vírus.
A formulação original do medicamento, no entanto, tinha pouco potencial de vendas, pois precisava ser administrada por via intravenosa.
Os cientistas da Gilead modificaram a composição química para criar um medicamento que pudesse ser administrado por via oral. A Agência Federal de Alimentos e Medicamentos (FDA) aprovou o medicamento sob a marca Viread em outubro de 2001.
Naquela altura, mais de uma década após a introdução do primeiro medicamento contra o VIH, o AZT, a infeção já não era uma sentença de morte. Mas, sem cura conhecida, os pacientes frequentemente seguiam regimes complexos que envolviam a ingestão de vários comprimidos ao longo do dia.
A Gilead consolidou suas vendas globais combinando tenofovir com outros medicamentos para criar o primeiro remédio para HIV de administração única diária, um comprimido oval rosa chamado Atripla. Hoje, a empresa comercializa outras combinações desses medicamentos sob os nomes Truvada, Stribild e Complera.
Em 2009, o valor de mercado da Gilead ultrapassou o da gigante farmacêutica Eli Lilly. Quase 80% dos US$ 7 bilhões em vendas da Gilead naquele ano vieram de medicamentos para HIV, incluindo o tenofovir.
Avisos médicos
O tenofovir apresentou efeitos colaterais menos graves do que alguns medicamentos para HIV disponíveis no mercado, mas os primeiros estudos em animais realizados pela empresa mostraram que ele poderia causar danos aos rins e aos ossos.
Quando o medicamento foi aprovado em 2001, a FDA exigiu que a Gilead estudasse se o medicamento causaria danos aos seres humanos da mesma forma.
Dois anos depois, em 2003, a empresa recebeu tantos relatos de pacientes com insuficiência renal e outros problemas renais que incluiu um alerta na bula do medicamento. Essa bula advertia os médicos de que um estudo também havia constatado maior perda óssea em pacientes que tomavam tenofovir do que em pacientes que tomavam outro medicamento para HIV.
Em diversas ocasiões, os reguladores dos EUA alertaram formalmente a Gilead de que a empresa estava minimizando os riscos do medicamento.
A FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) informou duas vezes à Gilead que seus representantes de vendas violaram a lei ao fornecer a médicos e pacientes informações falsas e enganosas que não refletiam os efeitos colaterais listados na bula do medicamento.
Em uma conferência médica em dezembro de 2001, um vendedor da Gilead no estande promocional da empresa disse aos participantes que o Viread não apresentava toxicidade e era extremamente seguro, de acordo com a carta da FDA de 2002. Outro representante da Gilead chamou o Viread de "medicamento milagroso".
Em uma medida incomum no ano seguinte, a agência exigiu que a empresa treinasse novamente seus representantes de vendas "devido às significativas preocupações com a saúde e a segurança pública" levantadas por suas repetidas declarações falsas, de acordo com a carta de advertência da FDA de julho de 2003.
Os relatos de insuficiência renal e outras lesões levaram os órgãos reguladores de medicamentos europeus a pedir à Gilead, em 2006, que lembrasse os médicos da importância de monitorar a função renal dos pacientes.
Em um amplo estudo realizado em 2012, médicos da UCSF analisaram um banco de dados com mais de 10,000 pacientes com HIV do Departamento de Assuntos de Veteranos, descobrindo que o risco de doença renal crônica aumentava 33% a cada ano em que o paciente tomava o medicamento.
Em resposta, um executivo da Gilead disse ao Wall Street Journal que o estudo "exagera alguns dos riscos".
“A Gilead estava muito relutante em admitir que o antigo tenofovir era tóxico para os rins”, disse Michael Shlipak, médico da UCSF que trabalhou no projeto. VA estudo.
Bischofberger, o chefe científico da empresa, explicou em uma entrevista recente que o HIV pode causar problemas nos rins e nos ossos, tornando difícil culpar o medicamento.
“O simples fato de se observar toxicidade renal enquanto um paciente está tomando o medicamento não prova causalidade”, disse ele.
A doença renal crônica pode levar a problemas cardíacos e promover a progressão da doença. demênciaTambém pode levar à insuficiência renal, exigindo diálise ou transplante.
“São homens jovens, na maioria das vezes na faixa dos 40 anos”, disse Shlipak. “Eles acabam com uma qualidade de vida semelhante à de alguém na faixa dos 60 anos.”
Danos aos ossos podem ser especialmente prejudiciais para crianças, cujos corpos ainda estão em desenvolvimento.
Entre os relatos de lesões causadas por medicamentos enviados ao FDA, estão o de uma criança de 4 anos que tomava tenofovir e cujos ossos repentinamente se tornaram mais finos, e o de um menino de 10 anos que desenvolveu dor na perna e marcha anormal. Um menino de 12 anos que estava correndo “sentiu algo estalar no pé”.
Sean Strub, de 58 anos, foi um dos pacientes que apresentou deterioração óssea. Ele começou a tomar o medicamento aos 40 e poucos anos e, em poucos anos, seu médico disse que ele tinha os ossos de “uma mulher de 85 anos”.
Pouco tempo depois, Strub, fundador da POZ, uma revista para pessoas afetadas pelo HIV, caiu e fraturou o tornozelo em três lugares, necessitando de cirurgia, placa de metal, pinos e parafusos.
“Seus ossos mudam muito lentamente”, disse Strub. “Algumas pessoas nem sabem que isso está lhes fazendo mal.”
Reversão
Os cientistas da Gilead já trabalhavam em um projeto para reformular o tenofovir e reduzir sua toxicidade mesmo antes de o medicamento original ser aprovado pelo FDA em 2001.
Eles selecionaram uma reformulação – o fumarato de tenofovir alafenamida ou TAF – para estudos adicionais, pois acreditavam que ela penetraria nas células com mais eficiência, permitindo que os pacientes necessitassem de uma dose menor.
Em um estudo com animais publicado em 2001, os cientistas da empresa descobriram que o TAF tinha uma atividade 1,000 vezes maior contra o HIV do que o medicamento original inventado na Europa. Isso levantou a possibilidade de menor toxicidade.
A Gilead pagou médicos para recrutarem 30 pacientes com HIV em Los Angeles, Nova York, Filadélfia e Palo Alto para estudos preliminares a fim de verificar sua eficácia em humanos. O ensaio clínico constatou que o TAF, a formulação modificada, “apresentava maior potência antiviral” com uma fração da dose.
Apesar desses resultados promissores, em outubro de 2004, o então Diretor Executivo John Martin Anunciou que a Gilead havia interrompido o projeto.
Com base em uma "análise interna de negócios", ele afirmou que os executivos concluíram que era improvável que o medicamento experimental fosse "altamente diferenciado" de seu antecessor bem-sucedido.
A visão da empresa mudou seis anos depois.
Em conversa com investidores em dezembro de 2010, Kevin Young, vice-presidente executivo de operações comerciais, descreveu "uma nova molécula interessante".
Mas não era novidade. Era TAF.
John Milligan, então presidente da empresa, disse aos analistas que a alternativa de baixa dosagem poderia adicionar "muita longevidade" ao produto de grande sucesso da Gilead e substituir suas vendas.
E a empresa começou a apresentar publicamente os resultados de seus estudos anteriores sobre TAF.
Em uma conferência médica realizada em maio de 2011, a empresa revelou os resultados de um estudo de 2003 com pacientes em Stanford e em clínicas de Nova York e Chicago. O ensaio clínico demonstrou que o novo medicamento era mais eficaz do que o anterior, com um sexto da dose. O estudo de 2002, que envolveu pacientes de Los Angeles, foi publicado em 2014.
Muitos pesquisadores médicos defendem há tempos que os resultados dos ensaios clínicos devem ser publicados prontamente. De fato, uma lei federal, aprovada em 2007, exige agora que os resultados dos estudos sejam tornados públicos no máximo 12 meses após a conclusão do ensaio.
Questionado sobre o motivo de a empresa não ter publicado os resultados antes, Bischofberger, da Gilead, disse que a empresa não estava interessada em publicá-los naquele momento porque estava voltando sua atenção para outras pesquisas sobre o HIV.
Martin Markowitz, médico do Centro de Pesquisa da AIDS Aaron Diamond, em Nova York, contratado para recrutar pacientes para os dois primeiros estudos, disse não se lembrar de ter conversado com os executivos sobre quando a pesquisa seria publicada.
Naquela época, acrescentou ele, os cientistas que estudavam a AIDS estavam focados em encontrar novos tipos de medicamentos.
“As vantagens potenciais do TAF foram deixadas de lado”, disse Markowitz.
Peter Ruane, um médico de Los Angeles cujo nome também constava no estudo, não respondeu a vários pedidos de comentários.
Hoje, o material de vendas da Gilead lembra os médicos da toxicidade do medicamento original, e os representantes os incentivam a prescrever Genvoya e outros dois comprimidos combinados à base de TAF aprovados nos últimos dois meses.
Para comprovar sua tese, a equipe de vendas está munida de estudos comparativos diretos – cada um mostrando mais sinais de danos nos rins e nos ossos em pacientes que tomam o medicamento mais antigo.
Twitter: @melodypetersen
