A respeitada revista médica britânica The Lancet analisa a recente decisão da FDA de adiar o prazo para avaliar o pedido da Gilead para o uso de seu medicamento para tratamento da AIDS, Truvada, como forma de profilaxia pré-exposição (PrEP).
O que está cada vez mais claro é que a aprovação da FDA, quando vier, estará longe de ser o fim da história.
As perspectivas imediatas da profilaxia pré-exposição (PrEP) com antirretrovirais sofreram um revés inesperado esta semana, poucos dias antes de a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA divulgar sua decisão sobre um comprimido de dose única diária contendo tenofovir e emtricitabina (TDF—FTC, comercializado como Truvada pela Gilead Sciences, Foster City, CA, EUA) para reduzir o risco de infecção sexualmente transmissível pelo HIV em indivíduos soronegativos de alto risco. No momento em que a revista estava sendo impressa, a FDA adiou o prazo para a decisão de 15 de junho para meados de setembro, a fim de ter mais tempo para avaliar o plano revisado de gerenciamento de riscos da Gilead para a combinação de medicamentos — a primeira a ser avaliada pela FDA para uso como PrEP.
A medida incomum da FDA ocorre após uma reunião no início de maio, durante a qual a PrEP deu um grande passo rumo à sua implementação clínica, quando o Comitê Consultivo de Medicamentos Antivirais da FDA votou a favor da recomendação de aprovação do uso do TDF-FTC para a prevenção do HIV. Os medicamentos antirretrovirais já são utilizados como parte de um coquetel para tratar casos diagnosticados de HIV.
O processo de Painel da FDA A comissão foi incumbida de decidir sobre a adequação do TDF-FTC como PrEP em três populações, com votos de 19 a três a favor da aprovação da combinação de medicamentos como PrEP para homens soronegativos para o HIV que fazem sexo com homens (HSH); 19 a dois, com uma abstenção, a favor para parceiros não infectados pelo HIV de indivíduos infectados pelo HIV (casais sorodiscordantes); e uma votação muito mais apertada, de 12 a favor contra oito, com duas abstenções, para “outros indivíduos em risco de adquirir HIV por meio da atividade sexual”.
A pequena margem a favor da aprovação na população mal definida de "outros indivíduos em risco" pode ter influenciado a decisão da FDA de adiar a aprovação, mas é mais provável que diversas preocupações com a segurança, expressas durante a reunião do comitê consultivo, tenham levado a agência a adotar uma abordagem mais cautelosa.
A eficácia do TDF-FTC para PrEP, quando administrado corretamente, é amplamente aceita. O estudo IPrEx, por exemplo, realizado com homens e mulheres transgênero que fazem sexo com homens, demonstrou que o TDF-FTC levou a uma redução de 44% na transmissão do HIV no grupo de tratamento em comparação com o grupo placebo, mas essa redução subiu para 70% nas infecções por HIV quando os participantes seguiram o regime de tratamento com PrEP em 90% ou mais dos dias do estudo. Da mesma forma, o estudo Partners PrEP, realizado com casais sorodiscordantes no Quênia e em Uganda, mostrou que o uso diário de TDF-FTC reduziu as infecções por HIV em 73%. Em vez disso, o principal ponto de controvérsia na reunião de maio girou em torno da necessidade ou não de um resultado negativo para HIV antes da prescrição de TDF-FTC: uma medida de segurança que alguns dos que apresentaram evidências ao painel da FDA argumentam ser necessária para evitar o surgimento de cepas de HIV resistentes ao medicamento caso indivíduos infectados recebessem a medicação.
Michael Weinstein é presidente da AIDS Healthcare Foundation (Los Angeles, CA, EUA), que conduziu uma campanha de grande repercussão contra... Preparação e fez inúmeras petições à FDA antes da reunião de maio. Weinstein disse à TLID que aprovar o TDF-FTC seria "um experimento perigoso", mas que "se a FDA de fato prosseguir com a aprovação do medicamento para uso preventivo, no mínimo, deveria exigir testes de HIV como parte do protocolo". A Gilead ofereceu-se para fornecer testes de HIV gratuitos como parte de sua estratégia de mitigação de riscos, mas os detalhes de como isso será administrado ainda precisam ser definidos com a FDA.
Outra preocupação centra-se na adesão ao tratamento. O ensaio CAPRISA 004 O estudo, que demonstrou que o gel de tenofovir a 1% usado antes e depois da relação sexual reduzia significativamente o risco de infecção pelo HIV em mulheres, causou sensação quando foi apresentado na Conferência AIDS 2010 em Viena, Áustria, e revitalizou a busca por um método eficaz de PrEP. Mas, em entrevista à revista The Lancet na época, o co-investigador principal do estudo afirmou: Salim Abdool Karim A adesão foi descrita como o “calcanhar de Aquiles do estudo”. Nos dois anos que se seguiram ao CAPRISA 004, os dados de ensaios clínicos surgiram em grande número, com o estudo IPrEx em novembro de 2010, seguido pelo estudo PrEP e TDF2 da Partners em julho de 2011. No entanto, os problemas com a manutenção e a mensuração da adesão à medicação persistiram.
“A relação dose-resposta observada nesses estudos ressalta a importância da adesão — se você não usa PrEP, ou seja, se não tiver o medicamento no organismo quando for exposto ao HIV, a PrEP não poderá protegê-lo”, afirma Catherine Hankins, Diretora Adjunta de Ciência do Instituto de Saúde Global e Desenvolvimento de Amsterdã. “O estudo FemPrEP foi interrompido por futilidade, pois não se observou diferença nas taxas de infecção por HIV entre os dois braços do estudo, e os resultados iniciais sobre as concentrações do medicamento sugerem que a adesão foi muito baixa”, explica Hankins. “O estudo VOICE, também realizado com mulheres, interrompeu os braços do estudo com gel de tenofovir e tenofovir oral por futilidade — e estamos aguardando dados sobre os níveis de adesão.”
Assim como ocorre com as preocupações sobre a veracidade do status de HIV em indivíduos que recebem PrEP, as ansiedades em relação às baixas taxas de adesão são motivadas pelo medo do surgimento de cepas de HIV resistentes a antirretrovirais. “O que realmente nos preocupa é que o uso generalizado sem o devido controle fora de situações de alto risco possa coincidir com o surto de cepas resistentes de HIV, com um impacto negativo na disponibilidade de ferramentas terapêuticas para toda a população”, afirmam Giuseppe Pimpinella e Renato Bertini Malgarini, da Agência Italiana de Medicamentos, em Roma, Itália, que defendem que o uso de antirretrovirais para PrEP “deve ser restrito a grupos selecionados de pacientes de alto risco”. Hankins concorda. “Tanto a nível individual como populacional, é necessário adaptar as medidas às pessoas e populações que necessitam de abordagens preventivas adicionais e que teriam maior probabilidade de beneficiar dos programas de PrEP”, argumenta ela, acrescentando que a modelagem matemática para prever os resultados da priorização da PrEP para certas populações, incluindo homens e mulheres transgénero que fazem sexo com homens, profissionais do sexo e pessoas que injetam drogas, demonstrou que, na maioria dos contextos epidêmicos, os programas de PrEP mais custo-efetivos são aqueles destinados a populações-chave.
Embora o custo de um tratamento com TDF-FTC para PrEP seja pouco relevante nos critérios de aprovação da FDA, a relação custo-benefício de qualquer intervenção de PrEP é uma consideração especialmente importante em contextos de baixa e média renda, onde o HIV é mais prevalente. Muitas das pessoas com maior risco de infecção pelo HIV são socialmente desfavorecidas, observam Pimpinella e Malgarini, e o preço dos medicamentos — estimado entre US$ 6000 e US$ 14000 — é apenas um dos fatores a serem considerados no orçamento para a PrEP. “Um pacote ideal de PrEP inclui não apenas prescrições, mas também componentes como testes, monitoramento a longo prazo e intervenções comportamentais de apoio”, explica Kristin Underhill, membro do Centro de Pesquisa Interdisciplinar sobre AIDS da Universidade de Yale, nos EUA.
A justificativa econômica para a PrEP é ainda mais complexa devido ao potencial conflito de prioridades que surge porque os mesmos medicamentos são usados tanto para tratamento quanto para prevenção. “Claramente, existem concessões a serem feitas quando os mesmos medicamentos são usados na PrEP e nos programas de tratamento”, observa Hankins. Ela argumenta que “do ponto de vista ético, a prioridade máxima para o acesso aos medicamentos deve ser dada àqueles que mais precisam, as pessoas vivendo com HIV que apresentam sintomas, estão em declínio clínico e enfrentam doenças graves e risco de morte em um futuro próximo”. Ela afirma que solucionar os atuais gargalos no tratamento deve ser a prioridade programática da maioria dos países.
O que está cada vez mais claro é que a aprovação da FDA, quando vier, estará longe de ser o fim da história. "Como o uso da PrEP é atualmente limitado, é difícil prever exatamente quais serão todos os impactos da PrEP em situações reais", diz Underhill. "Os participantes dos ensaios clínicos não têm certeza se estão recebendo placebo ou um medicamento ativo, e também não têm certeza se o medicamento ativo é eficaz. Os usuários no mundo real terão expectativas diferentes quanto à eficácia da PrEP, e estudos de acompanhamento são necessários para entender como a PrEP se encaixará em suas vidas diárias." Alguns estudos, como o ensaio de extensão aberto iPrEx, já estão sendo realizados para tentar responder a algumas dessas questões, enquanto Underhill destaca o importante papel da pesquisa contínua sobre as maneiras mais eficazes de educar e apoiar os usuários da PrEP "a fim de maximizar a segurança e a eficácia da PrEP em situações reais".
No ano passado, a OMS adiou a publicação de suas diretrizes. documento O documento delineava recomendações para uma abordagem de saúde pública no tratamento de casais sorodiscordantes para o HIV, de modo a incluir novas recomendações com base nas novas evidências que estavam surgindo na época a partir de ensaios clínicos da PrEP. Uma revisão mais abrangente das evidências sobre a PrEP, na forma de um Parecer Rápido da OMS, está prevista para antes de julho deste ano e abrirá caminho para que os países “conduzam projetos de demonstração para determinar se a PrEP pode ser oferecida de forma custo-efetiva e culturalmente apropriada”, afirma Hankins. Weinstein, por sua vez, prometeu que “a batalha contra a PrEP apenas começou”.
